聚乙二醇(PEG)的共價(jià)連接(稱為聚乙二醇化)被廣泛用于增強(qiáng)治療性蛋白質(zhì)和納米顆粒的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布。然而,盡管有這些優(yōu)點(diǎn),聚乙二醇化可以在某些個(gè)體中引發(fā)免疫反應(yīng),導(dǎo)致 抗聚乙二醇抗體. APA的存在對患者護(hù)理產(chǎn)生了重大影響,因?yàn)樗梢酝ㄟ^干擾聚乙二醇化藥物的分布和藥代動(dòng)力學(xué)來降低其療效。此外,APA可誘導(dǎo)過敏反應(yīng),范圍從輕度過敏到嚴(yán)重過敏反應(yīng),需要立即進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)并停止聚乙二醇化治療。
在北卡羅來納大學(xué)教堂山分校Samuel K. Lai及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)研究中,研究了游離聚乙二醇在預(yù)防豬體內(nèi)聚乙二醇特異性過敏反應(yīng)引起的過敏反應(yīng)方面的功效。 注射聚乙二醇脂質(zhì)體(PL)在1-3分鐘內(nèi)導(dǎo)致未用藥豬和PL致敏豬出現(xiàn)過敏樣休克(假性過敏)。相反,單獨(dú)反復(fù)注射游離PEG不會(huì)引發(fā)過敏反應(yīng)。此外,施用游離PEG有效地抑制了對PL的過敏反應(yīng),即使在先前致敏的豬中也是如此。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈主張進(jìn)一步探索游離PEG作為一種手段來減輕APA和對聚乙二醇化療法的過敏反應(yīng)。
作者之前的研究表明,施用高分子量游離PEG可以安全有效地抑制小鼠體內(nèi)APA的誘導(dǎo),并恢復(fù)聚乙二醇化治療劑的延長循環(huán)能力。作者認(rèn)為,與單獨(dú)使用游離PEG相比,將PEG接枝到支架(如蛋白質(zhì)或納米顆粒)上可能會(huì)增加B細(xì)胞受體交聯(lián)的可能性,從而大大增強(qiáng)半抗原效應(yīng),從而產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫原性。相反,免疫原性較低的PEG的存在不僅競爭性地抑制了APA與聚乙二醇化藥物的結(jié)合,還降低了免疫刺激。研究還表明,每周在小鼠中重復(fù)施用游離PEG不會(huì)提高預(yù)先存在的APA水平,并且沒有觀察到器官毒性。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對游離PEG是否可以作為PEG特異性假過敏反應(yīng)的干預(yù)措施的進(jìn)一步探索。為此,作者選擇使用豬模型研究補(bǔ)體激活相關(guān)的假性過敏(CARPA),該模型對過敏反應(yīng)的敏感性比嚙齒動(dòng)物模型高1000倍,以前曾用于研究PEG特異性心臟過敏反應(yīng)(圖1)。
圖一。CARPA的豬模型【1】
該研究發(fā)現(xiàn)游離PEG在緩解非PL致敏和PL致敏豬的PL過敏反應(yīng)方面具有意想不到的效果。類似地,盡管該模型對聚乙二醇明顯敏感,但重復(fù)施用游離聚乙二醇仍然非常安全,沒有表現(xiàn)出明顯的腎臟、肝臟或心臟毒性,沒有誘導(dǎo)APA水平升高,沒有誘導(dǎo)任何可檢測的超敏反應(yīng),并有效阻斷了PL誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)(圖2)。這些發(fā)現(xiàn),結(jié)合早期的工作,證明游離PEG也可以減少APA誘導(dǎo)并恢復(fù)聚乙二醇化藥物在APA誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中的延長循環(huán)能力,支持進(jìn)一步研究游離PEG作為一種干預(yù)措施,以恢復(fù)選擇性聚乙二醇化藥物的安全有效使用。
圖二。通過監(jiān)測血流動(dòng)力學(xué)變化評估PEG干預(yù)對過敏反應(yīng)的有效性。[1]
這項(xiàng)研究揭示了游離聚乙二醇作為一種干預(yù)措施減輕聚乙二醇化療法引起的過敏反應(yīng)的潛在前景。這一領(lǐng)域的進(jìn)一步研究為改善患者療效和推進(jìn)藥物輸送和治療領(lǐng)域帶來了巨大的希望。