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五元含氮雜環(huán)硼酸及其酯的合成

更新時間:2023-04-12      點擊次數(shù):764

在過去的幾十年中,偶聯(lián)反應(yīng)已廣泛用于合成新型烷基化合物或芳香雜環(huán)化合物。

在這些過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)中,鈴木偶聯(lián)反應(yīng)因其反應(yīng)條件溫和、適用于多個官能團、在空氣中相對穩(wěn)定和相對較低的毒性而受到青睞[1]。因此,化學家們一直對新型硼酸衍生物的合成和活性感興趣。這些化合物,特別是含氮雜環(huán)硼酸,可用于藥物化學研究中組合化合物庫的建立。

 五元含氮雜環(huán)硼酸及其酯的合成

1. 1 吡咯硼酸鹽及其酯類的合成
早在1991年,吡咯硼酸鹽衍生物的合成研究就開始了。但目前國內(nèi)外發(fā)表的報道仍然很少。吡咯硼酸可以通過吡咯直接鋰化或金屬鹵素置換和再硼化來制備,但這通常需要在氮原子上有一個保護基團。迄今為止,吡咯環(huán)上氮原子的保護基團主要是:叔丁氧羰基保護基[2]、三異丙基硅基保護基[3]、苯磺酰基保護基[4]。

 

1.1.1 2-吡咯硼酸及其酯的合成

1991年,Schluter等人[2]報道了N-叔丁氧羰基-2-吡咯硼酸的合成,該酸是在-78°C下以N-叔丁氧羰基吡咯為起始原料制備的。 將2,2,6,6-四甲基哌啶在四氫呋喃中的溶液與正丁基鋰反應(yīng),再與硼酸三甲酯反應(yīng)生成相應(yīng)的硼酸鹽化合物,然后在酸性條件下水解即得目標。該產(chǎn)品的產(chǎn)率約為40%,如下所示。

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1993年,Kelly等人[5]以同樣的方式制備了N-叔丁氧羰基-2-吡咯硼酸,收率為82%。近年來,其他研究小組以N-叔丁氧羰基吡咯為底物,在-78°C的四氫呋喃溶液中與LDA或LiTMP反應(yīng),通過硼酰化反應(yīng)和水解反應(yīng)得到N-un。丁氧羰基-2-吡咯硼酸的收率分別為58%、72%。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)硼酸化合物在鈴木偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用的一個主要問題是加熱容易脫硼,此外還形成一定量的二聚體,如下圖所示。

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為了減少鈴木偶聯(lián)反應(yīng)中N-叔丁氧羰基-2-吡咯硼酸的脫硼反應(yīng)和二聚化反應(yīng),Ketcha等[6]使用苯磺酰基作為氮原子的保護基團。然而,在1-苯基磺酰基吡咯2碳原子的鋰基發(fā)生時,脫磺酰化反應(yīng)競爭性地發(fā)生,最終得到相應(yīng)的吡咯硼酸,收率僅為8%。2004年,Dinsmore等[7]在二異丙胺存在下制備了與底物相同的化合物,然后與異丙基溴化鎂進行格氏反應(yīng),然后進行硼化和水解。對應(yīng)的目標化合物,但收率僅為13%。

 

2002年,宮浦研究小組[8]報道了基于吡咯的2-吡咯硼酸頻哪醇酯的合成,在銠催化劑二氯氯-1,5-環(huán)辛二烯基釕絡(luò)合物和配體4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶存在下,用二硼酸頻哪醇以67%的收率生產(chǎn)相應(yīng)的目標產(chǎn)物, 如下所示。在該反應(yīng)中,用硼酸的頻哪醇酯代替頻哪醇二硼酸鹽生成2-吡咯硼酸頻哪醇酯,但收率降低到42%。研究發(fā)現(xiàn),這種反應(yīng)的主要問題是需要消耗大量過量的底物以避免二硼化產(chǎn)物的形成。

 


1.1.2 3-吡咯硼酸及其酯的合成
1992年,Muchowski等人[3]合成了1-三異丙基硅基-3-吡咯硼酸。該方法從三異丙基硅基吡咯開始,首先在吡咯的3位選擇性碘處使用NIS,然后在叔丁基鋰的作用下使用三甲基硼酸鹽進行。反應(yīng)在甲醇水溶液中進一步水解,得到所需的產(chǎn)物,其可以通過重結(jié)晶進一步純化,如下所示。

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2001年,Smith等[9]報道了在釕催化劑的作用下,在環(huán)己烷溶劑中將三異丙基硅基吡咯與硼酸頻哪醇酯反應(yīng)直接合成N-三異丙基硅基-3。- 吡咯硼酸鹽法,收率81%。所述合成反應(yīng)釕催化劑采用CpRh(η4-C6Me6)(其中Cp為五甲基環(huán)戊烯)。N-三異丙基硅基-3-吡咯硼酸頻哪醇酯也可在反應(yīng)中用頻哪醇二硼酸鹽代替硼酸酯,但收率為79%。

 

近年來,Buchwald研究小組[10]報道了金屬鈀的催化偶聯(lián)制備1-三異丙基硅基-3-吡咯硼酸頻哪醇酯,其為3-溴-N-三異丙基硅基。吡咯是一種底物,由硼酸頻哪醇酯在S-Phos和三乙胺存在下作用產(chǎn)生,如下所示。此后,通過用叔丁氧羰基或芐基取代氮原子上的保護基進行相同的反應(yīng),但結(jié)果不盡如人意,收率僅為30%和24%。

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